Linfoma no Hodgkin

El Linfoma no Hodgkin es una enfermedad linfoproliferativa caracterizada por el aumento de volumen ganglionar y que también puede comprometer otros órganos extraganglionares.

-Es una de las neoplasias malignas más frecuentes.

-Puede afectar linfocitos B o T. En Estados Unidos, más del 80% de los linfomas expresan marcadores B.

-Es la quinta causa de muerte por cáncer en Estados Unidos.

-Su incidencia se ha duplicado desde 1973.

-Forma parte de los síndromes linfoproliferativos cuya clasificación es extensa y compleja.

-Los LNH tienen diferentes características histológicas, los más frecuentes son los LNH difusos de células grandes y le siguen los linfomas foliculares.

En general, se presenta como una enfermedad diseminada, con crecimiento ganglionar en múltiples sitios. Muchos pacientes con LNH tienen adenopatías (ganglios) periféricas, palpables al examen físico. Ocasionalmente existe sólo enfermedad intratorácica o abdominal, lo que dificulta un poco el diagnóstico.

Los pacientes con linfomas indolentes o de bajo grado se presentan con adenopatías y, habitualmente, tienen compromiso de médula ósea. Aún así, son enfermedades de crecimiento lento.

Pacientes con linfomas más agresivos (difuso células grandes), pueden presentar masa abdominal o de mediastino (torácicas).

Los pacientes con linfomas linfoblásticos (linfoma células T), presentan masas en el mediastino y compromiso del sistema nervioso central (SNC) o médula ósea.

La médula ósea se compromete en el 50% de los pacientes. La presencia de células grandes en la médula ósea es un elemento que puede predecir compromiso de sistema nervioso, por lo que aconseja terapia profiláctia, con inyección de drogas de quimioterapia en el espacio raquídeo.

También se pueden observar síntomas que son indicadores de mal pronóstico, se conocen como síntomas B y corresponden a baja de peso, sudoración (especialmente de predominio nocturno) y fiebre.

Se puede realizar a través de los siguientes procedimientos.

-Hemograma: pacientes con LNH de bajo grado pueden tener compromiso de sangre periférica, es decir, aparición de linfocitos malignos en la sangre.

-Laboratorio general: en linfomas de curso agresivo el elemento más importante son los niveles de deshidrogenasa láctica (LDH) y b2 microglobulina, como indicadores pronósticos, los cuales están elevados.

Alteración de pruebas hepáticas puede indicar compromiso del hígado.

-Biopsia ganglionar: fundamental para el diagnóstico.

-Biopsia de médula: siempre se debe realizar, forma parte de la etapificación de todos los LNH, cuando la biopsia está positiva se habla de etapa IV.

-Inmunofenotipo del ganglio por citometría de flujo: este estudio, en busca de poblaciones monoclonales (tumorales), ayuda en el diagnóstico de los linfomas.

Determinación de algunas traslocaciones cromosómicas en el material de biopsia de ganglio o de médula ósea. Existen traslocaciones que se asocian a tipos histológicos definidos.

Las tinciones inmunohistoquímicas en la biopsia de ganglio, médula ósea o sitios comprometidos por la enfermedad, son necesarias para asegurar el diagnóstico.

Si bien la etapificación de Ann Arbor no es tan útil en linfoma No Hodgkin como en Hodgkin, debido a su diseminación, puede entregar algunas claves.

Se debe realizar TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis; biopsia de medula ósea y en algunos pacientes, galio scan o PET scan y endoscopías digestivas.

-Etapa I: 1 grupo ganglionar a un lado del diafragma o un órgano no linfático.

-Etapa II: 2 o más grupos ganglionares a un mismo lado del diafragma.

-Etapa III: compromiso ganglionar a ambos lados del diafragma.

-Etapa IV: compromiso difuso de órganos no linfáticos o de medula ósea.


Clasificación de los LNH según curso clínico

 

Linfomas de curso indolente

 

-Algunos grupos de leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico.

-Linfomas foliculares, células pequeñas y mixto.

-Linfomas de zona marginal: MALT de bajo grado.

-Linfomas T cutáneos.

-Linfoma de Linfocitos granulares grandes.

-Linfoma difuso linfocítico de células pequeñas: corresponde a una leucemia linfocítica crónica, LLC, de compromiso nodal.

El 90% de estos tumores se manifiestan como leucemia crónica y 5% desarrollan sólo linfoma.

Se presenta en el adulto mayor, con compromiso de medula ósea y de sangre periférica al momento del diagnóstico; se pueden observar hepatoesplenomegalia (crecimiento de hígado y bazo) y adenopatías. Cerca del 5% de estos pacientes tendrán transformación a linfomas agresivos.

-Linfoma folicular: son linfomas con marcadores B, el mecanismo de producción del linfoma es falla de la apoptosis (falla de la muerte celular), por lo que se produce una acumulación de las células. Se asocian a traslocación (14;18) con expresión de bcl-2, que es importante en la biología de este linfoma.

Son los segundos en frecuencia de todos los LNH.

Existe una clasificación pronóstica propia de este tipo, conocida como FLIPI.

-Linfoma MALT: predomina en la edad adulta, más frecuente en mujeres y que constituye el 5-10 % de las neoplasias gástricas. A pesar de representar sólo el 2-3% de los linfomas, la localización gástrica  corresponde al 70% de los extra-ganglionares.

-De bajo grado.
-De alto grado: presencia de linfocitos tumorales más inmaduros.

El sustrato para el desarrollo de este tipo de tumores corresponde a la inflamación crónica iniciada por una enfermedad auto inmune o infección (Síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, infección por  Helicobacter pylori en estómago).

Linfomas de curso agresivo

-Difuso B de células grandes.

-Folicular células grandes.

-Linfoma del manto.

-Primario gástrico de alto grado.

-Linfomas T periféricos.

-Linfomas anaplásticos T o nulo sistémico.

-Linfoma difuso de células grandes B: constituye el grupo de mayor frecuencia. Marcan CD20 y algunos bcl-2.

Además de la etapificación, es importante realizar la determinación del índice pronóstico Internacional o IPI. A mayor puntaje de IPI, hay peor respuesta a terapia y suelen recaer posteriormente en mayor proporción que pacientes con puntaje IPI inferior.

– Linfoma del manto: este linfoma frecuentemente tiene compromiso de sangre periférica y médula ósea. Muchas veces se puede confundir con un linfoma de bajo grado de malignidad por la características de sus células, por eso para el diagnóstico diferencial se debe realizar estudio de traslocación (11;14), la inmunohistoquímica que muestra positividad de ciclina D1 y los marcadores moleculares. Es un linfoma de pronóstico menos favorable y  tiende a recaer en forma precoz con terapia convencional.

LNH con alto grado de malignidad

Son linfomas de curso agresivo y que requieren tratamientos intensivos como los que se utilizan en leucemias agudas.

-Los linfomas linfoblásticos pueden tener marcadores B o T; cursan con masas mediastínicas y compromiso de SNC. Para su tratamiento se usan quimioterapias derivadas de esquemas tradicionales de leucemia linfática aguda y se realiza siempre profilaxis de SNC, aún en casos localizados.

-Los linfomas de Burkitt en Estados Unidos se manifiestan por grandes masas abdominales o pélvicas, mientras que en África se presentan como grandes tumores de cabeza y cuello que comprometen los huesos de cara y mandíbula. Histológicamente tienen aspecto de cielo estrellado. Son más frecuentes en pacientes portadores del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Es individualizado de acuerdo con:

-Tipo según el tipo histológico, marcadores T o B, curso clínico.

-Parámetros de índice pronóstico: IPI, FLIPI.

Como siempre, no existe esquema estándar único, depende del tipo histológico y características del paciente.

LNH foliculares

Existen varias alternativas, desde no tratar, a quimioterapia y/o radioterapia. Si el paciente es joven y la enfermedad no responde, se puede llegar a plantear trasplante de médula ósea.

-Observación: no tratar al diagnóstico, sólo si hay progresión.

-Alquilantes: Clorambucil, medicamento de uso oral, bien tolerado que se puede usar solo o asociado a prednisona o dexametasona.

-Quimioterapia combinada  CHOP (ciclofosfamida, oncovin, adriamicina, prednisona) o COP (ciclofosfamida, oncovin, prednisona).

-Análogos de purina (fludarabina) asociada a ciclofosfamida

-Ac monoclonales anti CD 20 (rituximab) que se pueden utilizar solos o asociados a los esquemas CHOP o COP.

-Radioterapia es un buen tratamiento con toxicidad limitada, puede utilizarse como terapia única en linfomas localizados.

-Los resultados a largo plazo son insuficientes por lo que terapias más nuevas pueden ser usadas, como las que incluyen anticuerpos radioconjugados.

LNH difuso de células grandes y folicular células grandes

-Quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, oncovin, prednisona, adriamicina).

-Son CD20 positivos por lo que es útil el uso de rituximab asociado a CHOP.

-En general se usan 6 a 8 ciclos. Se controla al 2° o 3er ciclo  para determinar respuesta.

-Si hay pobre respuesta, progresión o recaída se realiza quimioterapia de rescate y si es sensible  a estas terapias se continua con un trasplante autólogo.

-Enfermedad localizada: CHOP x 3 y radioterapia de campo comprometido.

Manto: considerando que su pronóstico es menos favorable, se pueden utilizar terapias más intensivas, como es CD 20 (+), que se pueden asociar las quimioterapias a rituximab.

Dentro de las posibilidades terapéuticas están:

-Rituximab asociado a Hiper CVAD.

-Rituximab CHOP, de preferencia es pacientes de mayor edad.

-Rituximab CHOP seguido de trasplante autólogo de médula ósea.

-Linfoblásticos T o B; Burkitt: quimioterapias derivadas de esquemas tradicionales de leucemia linfática aguda. Profilaxis de SNC siempre, aún casos localizados. Si es tipo Burkitt con marcadores B, se puede asociar rituximab a la quimioterapia.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD EN CHILE:

Incidencia: El año 2012 se diagnosticaron en Chile 1.373 casos nuevos, lo que representa un 3,4% de todos los cánceres diagnosticados en ese año.  (Fuente: International Agency for Research on Cancer, Globocan).

Mortalidad: La mortalidad por este tipo de cáncer en 2012 fue de 707 personas, lo que equivale al 2,8% de las muertes producidas por cáncer en ese año. (Fuente: International Agency for Research on Cancer, Globocan).

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